Morgan fue un prodigio del jazz, uniéndose a la big band de Dizzy Gillespie a los 18 años, permaneciendo como miembro durante dos años. A partir de 1956, comenzó a grabar como líder, principalmente para el sello Blue Note, y eventualmente grabó veinticinco discos para la compañía. La principal influencia de Morgan como jugador fue Clifford Brown, después de haber tenido contacto directo con él antes de la muerte prematura de Brown.
También fue sideman destacado en varios de los primeros discos de Hank Mobley, y Blue Train de John Coltrane. En este último LP, incluso tocó una trompa doblada como la de Gillespie. Al unirse a Art Blakey’s Jazz Messengers en 1958, desarrolló aún más su talento como solista y escritor. Estuvo de gira con Blakey durante unos años, y fue presentado en Moanin, que es probablemente la grabación más conocida de Blakey. Cuando Benny Golson dejó los Jazz Messengers, Morgan persuadió a Blakey para que contratara a Wayne Shorter, un joven saxofonista tenor, para llenar la silla. Esta versión clásica de los Jazz Messengers, incluyendo a Bobby Timmons y Jymie Merritt, grabaría el clásico álbum The Freedom Rider.
Morgan intentó mudarse a las áreas más avanzadas de la música a principios de la década de 1960. Dejó los Jazz Messengers en 1961, luchando contra la adicción a la heroína, logrando dejar su hábito en su ciudad natal. Volvió a la escena musical después de dos años de ausencia, tocando en el álbum Evolution de Grachan Moncur III, esencialmente vanguardista (su obra favorita), y experimentando con algunas de sus propias grabaciones, como la canción del título Search for the New Land (1964), pero la popularidad de su famoso álbum, The Sidewinder, con Joe Henderson, impidió que su carrera se desarrollara de esta manera.
La pista del título de ese expediente agrietó las cartas del pop en 1964 y sirvió como tema del fondo para los anuncios publicitarios de Chrysler durante la serie de mundo. El éxito del crossover de The Sidewinder en un mercado de música pop que cambia rápidamente hizo que Blue Note lanzara al mercado el sonido «Boogaloo» de la canción. Esto se evidencia en la producción de mediados de los 60 de muchas estrellas de Blue Note, incluyendo a Morgan, y algunos de los artistas menores en el estable, lanzando álbumes con pistas de blues modificadas y rítmicamente contundentes, tales como «Yes I Can, No You Can’t» en el propio The Gigolo de Morgan. En 1964 Morgan se reincorporó a los Jazz Messengers, después de la partida de su sucesor Freddie Hubbard, que ahora se había convertido en sexteto con la incorporación de Curtis Fuller al grupo.
Paralelamente a este éxito comercial, Morgan continuó grabando prolíficamente, produciendo obras como Search For the New Land, que alcanzó el top 20 de los charts de R&B. Su obra se vuelve cada vez más modal y libre a finales de los años sesenta. Había comenzado a dirigir su propio grupo, con Bernie Maupin como multirreligioso.
Lee Morgan fue asesinado por su esposa de derecho consuetudinario, Helen More, con quien estaba rompiendo, después de una discusión entre sets en Slug’s, un popular club de jazz de la ciudad de Nueva York.
