
En el año 2000, fundó el sello Material Records, que ha publicado numerosas grabaciones de artistas en formato internacional. Tras una gira europea con su nuevo cuarteto (2008) y el proyecto de dúo Friendly Travelers, en colaboración con el batería Brian Blade (2008), Muthspiel se dedicó cada vez más al trío MGT (Muthspiel – Grigoryan – Towner), que, tras varias giras de conciertos, publicó el aclamado álbum de debut From a Dream. Además, ha compuesto piezas para diversos conjuntos, como el Klangforum Wien y, con motivo del 200 aniversario de la muerte de Joseph Haydn en 2009, una obra de encargo para la Fundación Esterhazy. Ha producido grabaciones de jóvenes músicos y, desde 2004, dirige el programa de guitarra de la Universidad de Música de Basilea FHNW.
En 2017, Muthspiel fundó el programa Focus Year en el Jazzcampus Basel y, desde entonces, es director artístico de este programa de un año de duración, único en el mundo, de exploración musical intensiva.
En junio de 2012, se publicó la grabación del proyecto Vienna Naked, un programa de canciones compuesto por Muthspiel para guitarra y voz.
Muthspiel debutó con MGT en 2013 con el álbum Travel Guide en el reconocido sello muniqués ECM. En 2014, debutó como líder de banda en ECM. La grabación del trío Driftwood con Brian Blade y Larry Grenadier cosechó grandes elogios de la crítica y en 2014, Muthspiel recibió un contrato para su propia serie de conciertos en el Konzerthaus Wien. Al proyecto Vienna World le siguió otra grabación vocal en 2015, para la que actuó y grabó con dieciocho músicos en Río de Janeiro, Buenos Aires, Nueva York, Suecia y Viena.
Rising Grace se publicó en ECM Records en otoño de 2016. Esta grabación del quinteto con Brad Mehldau, Ambrose Akinmusire, Brian Blade y Larry Grenadier adornó muchas de las listas de lo mejor de 2016, recibió cinco de cinco estrellas de la revista DownBeat y llevó al Wolfgang Muthspiel Quintet a dar numerosos conciertos con las entradas agotadas en todo el mundo. En 2018, el quinteto interpretó y grabó Where The River Goes, con Eric Harland en la batería, lo que llevó a muchas más actuaciones y conciertos.
El Wolfgang Muthspiel Large Ensemble se puso en marcha en 2019, lo que dio lugar a un programa compuesto por piezas de Muthspiel en nuevos arreglos de Guillermo Klein al año siguiente. El conjunto de 19 miembros combinó leyendas del jazz europeo con virtuosos representantes de la música de cámara, y realizó una gira y actuó en otoño de ese mismo año en la Elbphilharmonie de Hamburgo y en la Wiener Konzerthaus, entre otros.
Grabado durante una gira conjunta por Japón en 2018 con Scott Colley y Brian Blade, el álbum para trío Angular Blues se publicó en la primavera de 2020. Los conciertos previstos en Estados Unidos y la UE se han pospuesto debido a la pandemia de COVID-19.
Entre los numerosos premios de Muthspiel se encuentran el Premio Hans Koller al Músico del Año y el premio al Músico Europeo de Jazz del Año 2003. Además, la revista Musicians lo ha seleccionado como uno de los «10 mejores guitarristas de jazz del mundo». Diciembre de 2020
En 2021 recibe el Premio Alemán de Jazz en la categoría «Instrumentos de cuerda internacionales».